Efectos del manejo temprano estandarizado en la trayectoria de crecimiento de la descendencia con diabetes mellitus gestacional a 0

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Jul 24, 2023

Efectos del manejo temprano estandarizado en la trayectoria de crecimiento de la descendencia con diabetes mellitus gestacional a 0

Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 13939 (2023) Cite este artículo 102 Accesos Detalles de métricas Para explorar el valor de aplicación del manejo temprano estandarizado en el parto de recién nacidos

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13939 (2023) Citar este artículo

102 Accesos

Detalles de métricas

Explorar el valor de aplicación del manejo temprano estandarizado en el parto de recién nacidos de mujeres embarazadas con diabetes mellitus gestacional (DMG). Las parturientas con diagnóstico de DMG y sus hijos fueron seleccionados en nuestro hospital desde el 1 de enero de 2015 al 31 de diciembre de 2017 para realizar un manejo temprano estandarizado. Se seleccionaron mujeres embarazadas sin DMG y sus hijos como grupo de control. Se siguió longitudinalmente el crecimiento y desarrollo de niños de 0 a 5 años de edad en los dos grupos y se utilizó el modelo lineal mixto para evaluar y comparar las trayectorias de crecimiento. No hubo diferencias significativas en altura y peso entre los dos grupos al año de edad (P > 0,05), pero el IMC del grupo con DMG fue significativamente mayor que el del grupo de control. Después del año de edad, ambos grupos de crías eran similares en altura, peso e IMC, y estas similitudes persistieron a los 2, 3, 4 y 5 años de edad. Después de controlar las covariables, el peso, la longitud/altura de los dos grupos de niños fueron ligeramente diferentes en las trayectorias de crecimiento entre 0 y 1 año, 1 y 2 años, 2 y 3 años, 3 y 4 años y 4-5 años sin significación estadística (P > 0,05). Aunque se detectaron diferencias de crecimiento entre los dos grupos de niños dentro del año de edad, no hubo diferencias significativas en las trayectorias de crecimiento de 1 a 5 años entre los dos grupos, lo que demostró que el manejo estandarizado temprano tiene una importancia positiva.

La diabetes mellitus gestacional (DMG) se refiere al metabolismo anormal de la glucosa en diversos grados, descubierto o ocurrido por primera vez durante el embarazo, y pone en grave peligro la salud de las madres y los bebés1,2,3. La incidencia de DMG ha seguido aumentando a nivel mundial durante las últimas décadas4,5. Según la Federación Internacional de Diabetes (FID), aproximadamente 21,3 millones de nacidos vivos (16,2%) se vieron afectados por algún tipo de hiperglucemia durante el embarazo en 20176. Alrededor de 18,4 millones de estos casos se debieron a diabetes mellitus gestacional (DMG), lo que representa 86,4 % de toda la hiperglucemia en el embarazo. La incidencia global de DMG en 2017 fue de aproximadamente el 14 %, con la prevalencia primaria más alta de hiperglucemia gestacional en el sudeste asiático con un 26,6 % y la más baja en África con un 9,5 %. Con el desarrollo económico y la mejora del nivel de vida de las personas, múltiples factores como estilos de vida poco saludables y una nutrición excesiva, y la mejora y estandarización de las técnicas de detección prenatal durante el embarazo, la incidencia de DMG en China está aumentando año tras año, lo que ha atraído una atención generalizada. La prevalencia de mujeres embarazadas de alto riesgo, como edad avanzada, sobrepeso u obesidad antes del embarazo, ha aumentado considerablemente y es probable que aumente aún más con la implementación de políticas para fomentar la fertilidad. La alta incidencia de DMG ha supuesto una enorme carga para el sistema sanitario de China. Según los nuevos criterios de la Asociación Internacional de Grupos de Estudio sobre Diabetes y Embarazo (IADPSG), la prevalencia de DMG llegó al 19,7% entre 15.194 mujeres embarazadas en 15 hospitales de Beijing, China, en 20137. Una revisión sistemática y un metanálisis recientes que incluyen 25 estudios transversales o retrospectivos y 79.064 participantes chinos mostraron que la prevalencia de DMG en China continental era del 14,8%8. Por lo tanto, se debe prestar suficiente atención a la DMG y sus descendientes, y se debe llevar a cabo una intervención activa temprana.

Como una de las complicaciones del embarazo que pone en grave peligro la salud materna e infantil, un gran número de estudios han demostrado que la DMG no sólo aumentará la aparición de complicaciones perinatales maternas e infantiles (como preeclampsia, parto prematuro, polihidramnios, etc.), sino que también tienen efectos a largo plazo sobre la obesidad, el metabolismo anormal de la glucosa, la hipertensión y otras enfermedades9,10,11,12. En la actualidad, los hijos de DMG no han mostrado signos evidentes de enfermedad en la etapa temprana, no han recibido suficiente atención y no han ingresado al sistema de atención médica de rutina para niños. No han recibido atención oportuna y efectiva ni intervención temprana. Sin embargo, las intervenciones después de la observación de obesidad, síndrome metabólico y desarrollo psicoconductual anormal suelen ser ineficaces. Además, existen datos limitados sobre el crecimiento y desarrollo a largo plazo de la descendencia con DMG con un manejo normativo. Sobre la base de investigaciones previas, nuestro objetivo fue llevar a cabo un manejo estandarizado temprano de mujeres embarazadas con DMG y su descendencia, y un seguimiento longitudinal del crecimiento y desarrollo de los descendientes con DMG de 0 a 5 años de edad en un manejo estandarizado temprano. Nuestra hipótesis es que el manejo estandarizado temprano puede mejorar la trayectoria de crecimiento de la descendencia con DMG de 0 a 5 años de edad.

Noventa recién nacidos, cuyas madres fueron diagnosticadas con DMG, nacidos en nuestro hospital entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2017 fueron seleccionados como grupo de DMG. Se seleccionó como grupo de control un total de 90 recién nacidos que nacieron de mujeres embarazadas sin DMG que recibieron atención prenatal en nuestro hospital durante el mismo período. Se recopiló la información básica de las crías desde su nacimiento y se dio seguimiento a su crecimiento y desarrollo. Este estudio se realizó de acuerdo con las pautas establecidas en la Declaración de Helsinki y todos los procedimientos que involucran a seres humanos fueron aprobados por el Comité de Revisión de Ética del Hospital de Atención Médica Infantil y Maternidad de Wuxi (No: 2021-01-1215-32). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los sujetos y de su tutor legal.

Grupo DMG: Criterios de inclusión: saludable antes del embarazo, sin antecedentes familiares de hipertensión y diabetes, desarrolló diabetes mellitus gestacional (DMG) en este embarazo y participó regularmente en exámenes previos al embarazo; El tutor legal del niño aceptó voluntariamente ingresar al sistema de gestión de salud. Criterios de exclusión: Madres con las siguientes enfermedades además de DMG: gemelos y partos múltiples; disfunción tiroidea; enfermedades del hígado y los riñones; tuberculosis, VIH y enfermedades de transmisión sexual y otras enfermedades infecciosas; anemia de moderada a grave; enfermedades intestinales crónicas; epilepsia; enfermedades del corazón, etc.; Los datos clínicos están incompletos.

Grupo de control: Criterios de inclusión: Recién nacidos de madres con metabolismo normal de la glucosa durante el embarazo; con datos clínicos completos y consentimiento informado del tutor. Criterios de exclusión: datos clínicos incompletos; No se sometió a prueba de tolerancia oral a la glucosa durante el embarazo.

Los criterios de diagnóstico de DMG se refieren a las "Pautas para el diagnóstico y tratamiento de la diabetes en el embarazo (2014)" formuladas por el Grupo de Obstetricia de la Rama de Obstetricia y Ginecología de la Asociación Médica China y el Grupo Colaborativo de Diabetes Gestacional de la Rama de Medicina Perinatal de Asociación Médica China13,14: La prueba OGTT de 75 g se realizó en la primera visita a las 24-28 semanas y después de las 28 semanas. Antes de la prueba, las mujeres embarazadas estuvieron en ayunas durante al menos 8 h y se les administraron 75 g de glucosa por vía oral en 5 min. Los límites son: 5,1 mmol/L con el estómago vacío, 10,0 mmol/L 1 h después de tomar azúcar y 8,5 mmol/L 2 h después de tomar azúcar. La DMG se diagnostica como cualquiera de los tres niveles de azúcar en sangre que cumple o supera los criterios anteriores.

Grupo de DMG: en combinación con el consenso de investigación relevante, se formuló un conjunto de planes tempranos estandarizados de manejo y seguimiento para mujeres con DMG y su descendencia. Para las mujeres con DMG: una vez diagnosticadas con DMG, se aplicaron orientaciones de seguimiento periódicas en clínicas ambulatorias especializadas, y se brindará orientación integral y seguimiento regular en términos de dieta, ejercicio, control del azúcar en sangre y tratamiento con insulina durante el embarazo. Dentro de los seis meses posteriores al parto, se impartió educación sobre la lactancia materna exclusiva y se fomentó la lactancia materna hasta los dos años de edad. Después de 6 meses del parto, las madres recibieron instrucción sobre la adición razonable de alimentos complementarios a los niños de la prueba, y se ofreció un curso de adición de alimentos complementarios “Baby Kitchen” cada 1 o 2 meses para demostrar la preparación de alimentos complementarios y guiar la alimentación razonable. transiciones. Al mismo tiempo, se celebraron periódicamente escuelas para padres para enseñar a los bebés y niños pequeños las leyes de la alimentación, el ejercicio y el desarrollo intelectual, y para orientarlos y capacitarlos en términos de ejercicio, alimentación, lenguaje, cognición, vida y habilidades de comunicación.

Para la descendencia, desarrollamos un programa sistemático de manejo temprano e integral: seguimiento una vez al mes dentro del primer mes después del nacimiento, que incluye evaluación del desarrollo físico, evaluación de la audición del recién nacido, evaluación del desarrollo, detección del glaucoma, etc. Seguimiento una vez al mes del 1 al 6 meses para evaluar el crecimiento y desarrollo físico, y brindar consulta de alimentación. Realice un seguimiento una vez cada 2 meses desde los 6 a los 12 meses para realizar una evaluación del desarrollo motor y brindar orientación sobre el ejercicio entre padres e hijos. Seguimiento una vez cada 3 meses después del año de edad para evaluar si el crecimiento y desarrollo son normales, y se realizará una intervención temprana en caso de anomalías. Se realizaron intervenciones tempranas de emparejamiento en niños de alto riesgo según los resultados de las pruebas de detección.

Grupo de control: Participar en el "Servicio de Gestión de la Salud Infantil de 0 a 6 años" de acuerdo con los requisitos de las normas nacionales del servicio público básico de salud.

Todos los sujetos incluidos en este estudio fueron medidos dentro de las 24 a 48 h posteriores al nacimiento por investigadores capacitados y calificados que utilizaron equipos uniformes, que incluyeron altura, peso, circunferencia de la cabeza, circunferencia de la parte superior del brazo, bíceps, tríceps, grosor del pliegue cutáneo de los cuatro músculos subescapular, anterior y superior. partes de la ilíaca. El peso y la longitud de los lactantes y los niños pequeños menores de 2 años se midieron mediante una báscula de longitud-peso para bebés. La lectura del peso tuvo una precisión de 10 g y la lectura de la longitud tuvo una precisión de 0,1 cm. Los niños mayores de 2 años se midieron con una báscula de altura (peso máximo 120 kg, división mínima 0,5 kg; rango de medición de altura 70-190 cm, valor de división 0,5 cm). La circunferencia de la cabeza, la circunferencia del pecho y la circunferencia de la parte superior del brazo se midieron con una regla suave y las lecturas tuvieron una precisión de 0,1 cm. El espesor de los pliegues cutáneos se midió utilizando un medidor de espesor de pliegues cutáneos, que se calibró antes de cada medición, con una precisión de 0,5 mm y la presión fue de 10 g/mm2. El porcentaje de grasa corporal, el contenido de grasa corporal y la masa corporal magra se calcularon según el método de Weststrate15. Cada índice se midió 3 veces y se tomó el valor promedio.

Utilizando un cuestionario elaborado por nosotros mismos, recopilamos datos sobre el estado de nacimiento del bebé, las condiciones prenatales de la madre y datos demográficos básicos de la familia. Esto incluye el sexo del bebé, el peso al nacer, la longitud del nacimiento, el aumento de peso de la madre durante el embarazo, las complicaciones durante el embarazo, la ingesta de nutrientes durante el embarazo, la edad de los padres, la altura de los padres, el peso de los padres, el nivel de educación, el ingreso familiar mensual total, el tipo de familia. y situación económica familiar, entre otros datos estadísticos.

Los datos fueron recopilados por EpiData para entrada doble y verificación lógica, y se utilizó SAS 9.4 (SAS Institute Inc, Cary, NC) para el análisis estadístico. La descripción estadística de los datos de medición se realizó mediante x ± SD, y se utilizó la prueba t para comparar la media entre grupos cuando obedecía a una distribución normal o aproximadamente normal y la varianza era homogénea, y se aplicó la prueba t' cuando la varianza era desigual. Los datos se describieron estadísticamente y el análisis estadístico se realizó mediante la prueba de χ2, la prueba exacta de Fisher o la prueba de χ2 ajustada por continuidad. Los factores que influyen en el porcentaje de grasa corporal de los recién nacidos se analizaron mediante análisis de regresión lineal múltiple por pasos16,17. Se utilizó P <0,05 como criterio para juzgar si la diferencia era estadísticamente significativa. Inspección visual del histograma y prueba Shapiro-Wilk W de normalidad de distribuciones variables. El análisis principal utilizó modelos lineales mixtos para la altura de la descendencia (normalizada y no normalizada) y las trayectorias de crecimiento del peso corporal. Se incluyeron como covariables diferentes niveles de referencia entre los dos grupos, incluido el IMC materno antes del embarazo, el aumento de peso durante el embarazo, la forma de parto y la edad de la madre en el momento del parto. La principal preocupación fue si el cambio en el resultado a lo largo de 5 años fue significativamente diferente entre los dos grupos, lo cual se evaluó mediante comparaciones lineales.

Este estudio fue aprobado por el Comité de Revisión de Ética del Hospital de Atención Médica Infantil y Maternal de Wuxi (No: 2023-06-0804-34) y se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos y de su tutor legal. Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

No hubo diferencias significativas en la edad materna, altura, peso prenatal, número de embarazos, paridad, modo de parto, nivel educativo e ingresos familiares mensuales entre el grupo con DMG y el grupo de control (P > 0,05). Las proporciones de aumento de peso durante el embarazo y los antecedentes familiares de diabetes fueron mayores que las del grupo de control, y las diferencias fueron estadísticamente significativas (P <0,05), ver Tabla 1.

Peso al nacer (3,4 ± 0,5 frente a 3,3 ± 0,4 kg; P = 0,03), circunferencia del pecho (33,4 ± 1,5 frente a 32,9 ± 1,3; P = 0,03) e IMC (12,5 ± 1,5 frente a 12,8 ± 1,5 frente a 12,9 ± 1,2 kg/cm2; P = 0,02) de la descendencia con DMG fue mayor que en el grupo de control. No hubo diferencias significativas en la edad gestacional al nacer, la longitud del nacimiento, la circunferencia de la cabeza y la circunferencia de la parte superior del brazo entre el grupo con DMG y el grupo de control (P > 0,05). El grosor de los pliegues cutáneos del bíceps braquial, tríceps braquial, ángulo subescapular y cresta ilíaca superior en el grupo con DMG fue significativamente mayor que en el grupo control (P <0,01). El peso en el grupo con DMG fue de 0,1 kg (P = 0,03) y un %BF un 3,1 % mayor (P < 0,01), y la masa deslipidada en el grupo con DMG fue 0,1 kg menor que en el grupo control (P = 0,03). ver Tabla 2.

Aunque hubo una diferencia inicial al nacer y persistió hasta aproximadamente el año de edad, no hubo diferencias significativas en altura y peso entre los dos grupos al año de edad, y el IMC de los niños del grupo con DMG fue significativamente mayor que el de los niños del grupo de DMG. los niños del grupo control (17,65 ± 1,43 vs. 17,14 ± 1,22 kg/cm2, P = 0,01). Pero después de 1 año de edad, los hijos con DMG y los hijos de control fueron similares en altura, peso e IMC, que persistieron a los 2, 3, 4 y 5 años de edad (Tabla 3). En las figuras 1A y B, podemos ver que las trayectorias de crecimiento de altura y peso para los dos grupos de niños son básicamente consistentes. La Figura 1C muestra que el IMC de los niños del grupo con DMG es mayor que el del grupo de control desde el nacimiento hasta el año de edad. De los 2 a los 5 años, las curvas de IMC de los dos grupos tienden a converger.

La curva de crecimiento de altura y peso entre 0 y 5 años. A: Curvas de crecimiento para la altura de dos grupos de niños de 0 a 5 años; B: Curvas de crecimiento para el peso de dos grupos de niños de 0 a 5 años; C: Curvas de crecimiento para el IMC (índice de masa corporal) de dos grupos de niños de 0 a 5 años.

Luego evaluamos las diferencias en el aumento de altura y peso entre los dos grupos después de ajustar por diferentes covariables iniciales (IMC de la madre antes del embarazo, aumento de peso gestacional, modo de parto, edad de la madre al nacer, peso al nacer y longitud del nacimiento). Los resultados mostraron que las trayectorias de crecimiento de peso, longitud/altura de los dos grupos de crías fueron ligeramente diferentes entre 0 y 1 año, 1 a 2 años, 2 a 3 años, 3 a 4 años y 4 a 5 años. años sin significación estadística (P > 0,05). Ver Tabla 4.

Con el estudio en profundidad de la teoría del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad (DOHaD), la influencia de la DMG en el largo plazo y en la descendencia de las mujeres embarazadas ha atraído cada vez más atención. La DMG no sólo tiene efectos adversos en la madre y el niño durante el período perinatal, sino que el ambiente intrauterino anormal de la DMG también puede aumentar el riesgo de obesidad, hipertensión, metabolismo anormal de la glucosa, enfermedades neurológicas y cardiovasculares en la descendencia a largo plazo18. 19. El Grupo de Estudio de Seguimiento de Hiperglucemia y Resultados Adversos del Embarazo (HAPO) informó que la DMG determinada por los criterios IADPSG después del ajuste por el IMC materno se asoció con un mayor contenido de grasa corporal y obesidad en hijos de 10 a 14 años20. Los niveles de glucosa en sangre materna se asociaron inversamente con la sensibilidad a la insulina y la función de las células β, lo que resulta en una mayor prevalencia de intolerancia a la glucosa en los hijos de madres con DMG16,17. Zhao et al.21 realizaron un estudio transversal de 4.740 niños de 9 a 11 años en 12 países y demostraron que el riesgo de obesidad en los hijos de DMG era 1,53 veces mayor que el de los no DMG. Un estudio de cohorte poblacional encontró que la exposición en el útero a la diabetes gestacional se asociaba significativamente con el desarrollo del trastorno del espectro autista en la descendencia22. Independientemente del control glucémico durante el embarazo, los efectos de la DMG en la descendencia no se limitan a los períodos intrauterino y neonatal, y pueden persistir en niños, adolescentes e incluso adultos. Por lo tanto, el manejo sistemático temprano de la descendencia con DMG es de gran importancia y puede afectar el estado de salud y la calidad de vida a lo largo de la vida, lo cual es más activo, proactivo y efectivo que intervenir en adultos.

Algunos estudios han señalado que la no inclusión de los niños en el sistema estandarizado de gestión sanitaria es una de las principales razones de la desviación del crecimiento y desarrollo de la descendencia con DMG23. La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) propuso en las directrices sobre DMG publicadas en 2015 que el seguimiento de las mujeres con DMG y sus hijos debería combinarse con un examen físico de rutina y la vacunación de los hijos24. Nuestros resultados mostraron que el peso al nacer (3,4 ± 0,5 vs. 3,3 ± 0,4 kg; P = 0,03), el IMC (12,5 ± 1,5 vs. 12,8 ± 1,5 vs. 12,9 ± 1,2 kg/cm2; P = 0,02), el porcentaje de grasa corporal (% BF; 17,9% frente a 14,8%, P <0,01) y la masa de grasa corporal (0,6 kg frente a 0,5 kg; P <0,01) de la descendencia con DMG fue significativamente mayor que la del grupo de control, lo que fue consistente con otros estudios25,26,27. La hiperglucemia que ocurre en el segundo y tercer trimestre aumenta las concentraciones de aminoácidos y ácidos grasos en la sangre materna y transporta el exceso de nutrientes al feto a través de la placenta28. El suministro excesivo de nutrientes estimula las células β pancreáticas fetales para aumentar la secreción de insulina. La hiperinsulinemia fetal puede provocar un crecimiento excesivo de tejidos sensibles a la insulina, como el hígado, el tejido adiposo y el corazón.

A pesar de que casi no hay evidencia que sugiera que el tratamiento de rutina de la DMG afecte los resultados a largo plazo de la descendencia. En un estudio de seguimiento de niños (de 5 a 10 años) nacidos de mujeres que participaron en un ensayo multicéntrico, no se encontró ninguna reducción en la obesidad o disfunción metabólica en los hijos de mujeres que recibieron tratamiento (dietaterapia e insulina si es necesario). en comparación con aquellos con DMG leve no tratada29. Sin embargo, sólo se observaron niveles más bajos de glucosa en sangre en ayunas en la descendencia femenina. En este estudio, aunque se detectaron diferencias de crecimiento al nacer y persistieron hasta el año de edad, observamos tendencias de crecimiento y desarrollo similares entre 1 y 5 años entre las crías de DMG y el grupo de control después del manejo estandarizado temprano, lo que sugiere que el manejo temprano debería iniciarse una vez que se identifique una mujer embarazada con DMG, y se debe iniciar un manejo integrado temprano de la descendencia. Esto es consistente con los resultados de otros estudios. Zhou y cols. encontraron que el número de anomalías de la glucosa en sangre en mujeres embarazadas con DMG es directamente proporcional a la aparición de anomalías neurológicas neonatales, y fortalecer la gestión de la atención sanitaria prenatal de las mujeres embarazadas podría reducir la incidencia de desarrollo neurológico neonatal anormal30. Aunque la mayoría de la obesidad en adolescentes y adultos ocurre en individuos con peso normal al nacer, los resultados del crecimiento en la primera infancia siguen siendo clínicamente relevantes porque una gran proporción de la obesidad adolescente se establece antes de los 5 años. Los niños que tienen sobrepeso en el jardín de infantes tienen cuatro veces más probabilidades de volverse obesos en octavo grado que los niños con peso normal31.

Aunque este estudio indicó la importancia del manejo temprano estandarizado de la descendencia con DMG, todavía existían algunas deficiencias. Es posible que haya surgido un sesgo de selección porque algunos datos no se recopilaron en su totalidad o porque algunos lactantes no pudieron incluirse en este estudio. Además, el número de casos de seguimiento fue relativamente pequeño y fue necesario ampliar aún más el tamaño de la muestra y aumentar el contenido de la investigación, como la composición corporal de los niños, para evaluar mejor el nivel de desarrollo físico.

El conjunto de datos generado y analizado durante el presente estudio está disponible del autor correspondiente previa solicitud razonable.

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Descargar referencias

El trabajo cuenta con el apoyo del proyecto de formación de talentos de alto nivel del Plan de Talento Taihu de Wuxi (Nº HB2020071) y el 21º lote de proyectos de emprendimiento e innovación científica y tecnológica de Wuxi (Nº Y20212036).

Hospital de atención médica maternoinfantil de Wuxi, Hospital de mujeres de la Universidad de Jiangnan, Universidad de Jiangnan, Wuxi, 214002, Jiangsu, China

Bingbing Guo, Jingjing Pei, Yin Xu, Yajie Wang y Xinye Jiang

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BG concibió el estudio; BG, XJ, YX y JP realizaron la encuesta y el resumen; BG y YW escribieron y revisaron el manuscrito. Todos los autores aprobaron la publicación del manuscrito.

Correspondencia a Xinye Jiang.

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Guo, B., Pei, J., Xu, Y. et al. Efectos del manejo estandarizado temprano en la trayectoria de crecimiento de la descendencia con diabetes mellitus gestacional entre 0 y 5 años: un estudio longitudinal preliminar. Informe científico 13, 13939 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40928-6

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Recibido: 15 de mayo de 2023

Aceptado: 18 de agosto de 2023

Publicado: 25 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40928-6

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